takrolimusz

A takrolimusz injekciót kell fenntartani akik nem tudják, hogy a takrolimusz kapszula szájon át [lásd Adagolás és alkalmazás (2.1) és a figyelmeztetések és óvintézkedések (5.11)].

Használja szirolimusszal nem ajánlott a máj és a szívátültetés. Biztonságosságát és hatásosságát takrolimusz kapszula szirolimusszal nem igazolták a veseátültetés után [lásd figyelmeztetések és óvintézkedések (5.12)]

Orális adagolás

hónap 4-12: 5-től 15 ng / ml

hónap ≥4: 5 és 15 ng / ml

Az adagolást úgy kell beállítani, klinikai vizsgálata alapján a kilökődés és a toleranciát. Alsó takrolimusz kapszula dózisban, mint az ajánlott kezdeti adag elegendő lehet fenntartó kezelésként. Kiegészítő terápiaként mellékvese kortikoszteroid ajánlott transzplantáció utáni korai.

Az adatok veseátültetés után a betegnél jelzik, hogy a fekete bőrű betegek esetében szükséges nagyobb adag eléréséhez hasonló maradékkoncentrációk képest kaukázusi betegek (2. táblázat).

A kezdő adag – Injection; A takrolimusz injekciót kell használni, csak a folyamatos infúzióban, és ha a beteg nem tolerálja az orális alkalmazást takrolimusz kapszula. A takrolimusz injekció meg kell szakítani, amint a beteg képes tolerálni orális beadása Tacrolimus kapszulák, általában 2-3 napig. Részesülő betegeknél intravénás infúzió formájában, az első adag szájon át terápiát kell 8-12 óra után abbahagyták a IV infúzió.

A megfigyelt maradékkoncentrációk fentiek vonatkoznak orális beadását takrolimusz csak; miközben figyeljük a takrolimusz koncentrációját kapó betegeknél a takrolimusz injekció, folyamatos infúzióban lehet némi haszna, a megfigyelt koncentrációkat nem jelentenek hasonló kitettség azon becslése szerint a maradékkoncentrációk betegeknél megfigyelt orális terápiában.

Az ajánlott kezdő adag takrolimusz injekció 0,03-0,05 mg / kg / nap vese- és májátültetés és 0,01 mg / kg / nap szívátültetés adják infúzióban. Felnőtt betegek kell kapniuk dózisok az alsó végén az adagolási tartományban. Egyidejű mellékvese kortikoszteroid kezelés ajánlott a korai poszt-transzplantációs.

Anafilaxiás reakciók fordultak elő injectables ricinusolajat tartalmazó származékok, mint a takrolimusz injekció [lásd figyelmeztetések és óvintézkedések (5.11)]

Pediatric májátültetés nélküli betegek korábban fennálló vese- vagy májműködési zavar van szükség, és tolerálható nagyobb dózisban felnőttek eléréséhez hasonló koncentrációja a vérben.

A tapasztalat gyermekgyógyászati ​​vese és szív-transzplantáció betegek korlátozott.

Veseátültetés után a betegnél a műtét utáni oliguria, a kezdő adag takrolimusz kapszulát kell bevenni legkorábban 6 órával és 24 órán belül a transzplantáció, de el lehet halasztani a vesefunkció bebizonyosodik hasznosítás.

Használata takrolimusz kapszula májtranszplantált tapasztal transzplantáció utáni májkárosodás társulhat kialakulásának megnövekedett kockázatával veseelégtelenség kapcsolódó magas teljes vér koncentrációja takrolimusz. Ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell, és adagolási módosításokat kell figyelembe venni. Egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy az alacsonyabb dózist kell alkalmazni ezeknél a betegeknél [lásd Adagolás és alkalmazás (2.1), használatát specifikus populációkban (8,7) és Klinikai Farmakológiai (12,3)].

A kezdeti adag és a megfigyelt takrolimusz teljes vérszintje felnőtteknek táblázatban mutatjuk be az 1. és a gyermekgyógyászatban 3. táblázat [lásd Adagolás (2.1, 2.2)]; a vér koncentráció felügyelet adatai veseátültetés után a betegnél [lásd Adagolás és alkalmazás (2,1)].

Fontos, hogy vegye Tacrolimus kapszulák következetesen naponta akár táplálékkal együtt vagy anélkül, mert a jelenléte és összetétele élelmiszer csökkenti a biohasznosulását Tacrolimus kapszulák [lásd Clinical Pharmacology (12,3)].

A betegek nem ehetnek grapefruit vagy igyon grapefruit levet kombinálva takrolimusz kapszula [lásd gyógyszer kölcsönhatások (7,2)].

A takrolimusz kapszulát nem használható egyidejűleg ciklosporin. A takrolimusz kapszula vagy ciklosporin kell függeszteni legalább 24 órával megkezdése előtt a másik. Jelenlétében megemelt Tacrolimus kapszulák vagy ciklosporin koncentrációk, az adagoló a másik gyógyszer általában tovább kell halasztani.

Azoknál a betegeknél, képtelen szájon át szedhető takrolimusz kapszula kezelés elkezdhető takrolimusz injekció, folyamatos intravénás infúzió formájában. Ha a IV terápia szükséges, konverzió IV orális takrolimusz ajánlott, amint az orális terápia tolerálható. Ez általában akkor fordul elő 2-3 napig. Részesülő betegeknél intravénás infúzió, az első adag szájon át terápiát kell 8-12 óra után abbahagyták a IV infúzió.

A relatív kockázat toxicitás és hatástalanság kapcsolatos takrolimusz teljes vérszintje. Ezért monitorozása teljes vérszintje ajánlott, hogy segítse a klinikai értékelés toxicitás és hatástalanság.

Módszerek általánosan használt az assay a takrolimusz nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás tandem tömegspektrometriás detektálással (HPLC / MS / MS) és immunvizsgálatok. Immunoassay reagálhatnak a metabolitok, valamint a szülő vegyület. Ezért vizsgálati eredményeit kell immunoassay lehet pozitív elfogultság képest eredményeit HPLC / MS. A torzítás függhet a specifikus assay és a laboratóriumi. Összehasonlítása a koncentrációk az irodalomban publikált beteg koncentrációk az aktuális vizsgálatokkal kell tenni részletes ismerete, a mérési módszerekkel és biológiai mátrixok alkalmazhatók. Teljes vért a mátrix a választás és mintákat kell gyűjteni tartalmazó csövekbe etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) véralvadásgátló. Heparin véralvadásgátló nem ajánlott, mert az a tendencia, hogy formában vérrögök tárolás. A mintákat, amelyek nem azonnal elemezni kell tárolni szobahőmérsékleten vagy hűtőszekrényben, és mérjük 7 napon belül; lásd vizsgálati utasítások sajátosságait. Amennyiben a mintákat kell tartani hosszabb kell lenniük mély lefagyasztottuk -20 ° C-on Egy tanulmány kimutatta, kábítószer visszanyerés> 90% tárolt minták esetében -20 ° C-on 6 hónapig, a csökkent visszanyerés megfigyelt 6 hónap után.

Szokás betegeknél fokozott kockázata a bőrrák, a napfénytől és az UV fény kell korlátozni védőruházat viselésével és használata fényvédő magas védelmi faktor.

Transzplantációt követő limfoproliferatív rendellenesség (PTLD) számoltak be immunszupprimált szervátültetésen átesett. A legtöbb PTLD események bekövetkezésekor kapcsolódó Epstein-Barr vírus (EBV) fertőzés. A kockázat a PTLD jelenik legnagyobb azokat az egyéneket, akik EBV szeronegatív, a lakosság amely számos kisgyermekek.

PVAN jár komoly eredményeket, beleértve a romló vesefunkció és a vese-graft veszteség [lásd Mellékhatások (6,2)]. A beteg monitorozása segíthet felismerni veszélyeztetett betegek PVAN.

PML eseteket jelentettek kezelt betegeknél a takrolimusz. PML, ami néha halálos kimenetelű, leggyakrabban ajándékokat hemiparesis, apátia, zavartság, kognitív hiányosságok, ataxia. Rizikófaktorai PML idetartozik az immunszuppresszáns terápiák és károsodott immunrendszer működését. Immunszupprimált betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a PML differenciáldiagnózisa beszámoló betegek neurológiai tüneteket és a konzultáció a neurológus kell tekinteni az klinikailag indokolt.

Kedvezmények immunszuppresszió figyelembe kell venni a betegek számára, akiknél bizonyított PVAN vagy PML. Orvosok is meg kellene vizsgálni annak kockázatát, hogy csökken immunszuppresszió jelenti, hogy a működéséhez allograft.

Alapján jelentett mellékhatások kapcsolódó kifejezések csökkent veseműködés, nephrotoxicitást jelentettek mintegy 52% -a vese transzplantált betegek és a 40% és 36% volt a májtranszplantáció kapó betegeknél a takrolimusz az amerikai és az európai randomizált vizsgálatok, illetve és a 59% a szívátültetés betegek egy európai randomizált vizsgálatban [lásd Mellékhatások (6,1)].

Mivel a potenciális additív vagy szinergista károsodott veseműködés, vigyázni kell eljárni a takrolimusz olyan gyógyszerekkel, kapcsolatba hozható veseműködési zavar. Ezek közé tartoznak, de nem korlátozódnak ezekre, aminoglikozidok, ganciklovir, az amfotericin B, a ciszplatin, a nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (például, a tenofovir) és a proteáz-inhibitorok (például ritonavir, indinavir). Hasonlóképpen, vigyázni kell eljárni, amikor a CYP3A4-inhibitorok, mint például gombaölő szerek (pl ketokonazol), kalciumcsatorna-blokkolók (pl diltiazem, verapamil), és a makrolid antibiotikumok (pl klaritromicin, troleandomycin), ami azt eredményezi, hogy nagyobb takrolimusz teljes vér koncentrációja gátlása miatt a takrolimusz metabolizmus [lásd Drug Interactions (7,3, 7,4, 7,5, 7,6)].

Kóma és delírium hiányában preS, szintén kapcsolatba hozták a magas plazmakoncentrációja tacrolimus. A rohamok fordultak elő felnőtt és gyermek betegek fogadására takrolimusz [lásd Mellékhatások (6,1)].

Kevésbé súlyos neurotoxicities tartalmazzák remegés, paraesthesia, fejfájás és egyéb változások a motoros funkció, mentális állapot, és szenzoros funkció [lásd Mellékhatások (6,1)]. Tremor és fejfájás is társult magas teljes vér koncentrációja takrolimusz és válaszoljon az adagolás módosítására.

Kapó betegek takrolimusz injekciót kell folyamatos megfigyelés alatt legalább az első 30 perccel a rajt az infúzió és gyakori időközönként. Ha a jelek vagy tünetek anafilaxia fordul elő, az infúziót le kell állítani. Vizes oldatát adrenalin rendelkezésre kell állnia az ágy mellett, valamint egy oxigénforrás.

Használata szirolimusz takrolimusz esetén tanulmányok de novo májátültetésen átesett betegek járt feleslegben mortalitás, graft, és az artéria hepatica thrombosis (HAT) és a nem ajánlott [lásd jelzések és használata (1.4)]. Használja szirolimusz (2 mg naponta) takrolimusz esetén szívtranszplantáltak egy amerikai vizsgálatban volt összefüggésbe hozható a megnövekedett kockázata vesefunkció, a sebgyógyulási szövődmények, és az inzulin-függő transzplantáció utáni diabetes mellitus, és nem ajánlott [lásd Klinikai tanulmányok (14,3)].

Amikor együtt adagolunk takrolimusz más hordozók és / vagy CYP3A4 inhibitorok, amelyek szintén potenciálisan megnyújtja a QT-szakaszt, csökkentését takrolimusz dózis gyakori monitorozása takrolimusz teljes vér koncentrációja, és figyeli a QT-szakasz megnyúlását ajánlott. Használata takrolimusz amiodaron leírták, hogy megnövelik a takrolimusz teljes vér koncentrációja vagy anélkül egyidejű QT-szakasz megnyúlása [lásd gyógyszer kölcsönhatások (7)].

veseátültetés

A mellékhatások előfordulási gyakorisága határoztuk három randomizált veseátültetésre vizsgálatokban. Az egyik vizsgálatban alkalmazott azathioprin (AZA) és kortikoszteroidok és két vizsgálatban alkalmazott mikofenolát mofetil (MMF) és kortikoszteroidokkal együtt karbantartási immunszuppresszió.

A takrolimusz-alapú immunszuppresszív együtt azathioprin és a kortikoszteroidok következő vesetranszplantáció értékelték vizsgálatban, ahol 205 beteg kapott takrolimusz alapú immunszuppresszív és 207 beteg kapott cyclosporin alapú immunszuppresszív. A vizsgálatban résztvevő betegek átlagos életkora 43 év (átlag ± SD 43 ± 13 év volt a takrolimusz és 44 ± 12 év ciklosporin karon), az eloszlás 61% -a férfi, és a készítmény volt fehér (58%), Fekete ( 25%), spanyol (12%) és egyéb (5%). A 12 hónapos transzplantáció utáni információkat a vizsgálatnak az alábbiakban mutatjuk be.

A leggyakoribb mellékhatások (≥30%) figyeltek meg takrolimusz kezelt vese transzplantált betegek: fertőzés, remegés, magas vérnyomás, kóros veseműködés, székrekedés, hasmenés, fejfájás, hasi fájdalom, álmatlanság, hányinger, hypomagnesiaemia, húgyúti fertőzés, hypophosphataemia , perifériás ödéma, gyengeség, fájdalom, hyperlipidaemia, hyperkalaemia és a vérszegénység.

Mellékhatások bekövetkezett ≥ 15% veseátültetés kezelt betegek takrolimusz együtt azathioprin alábbiakban mutatjuk be

Fejfájás

Álmatlanság

Paresztézia

Szédülés

44%

32%

23%

19%

38%

30%

16%

16%

Hányinger

Székrekedés

Hányás

diszpepszia

38%

35%

29%

28%

36%

43%

23%

20%

Mellkasi fájdalom

19%

13%

Húgyúti fertőzés

34%

35%

hypomagnesiaemia

hiperlipémia

A hyperkalaemia

Diabetes mellitus

Hipokalémia

A hiperglikémia

Ödéma

34%

31%

31%

24%

22%

22%

18%

17%

38%

32%

9%

25%

16%

19%

leukopenia

15%

17%

perifériás ödéma

gyengeség

Hasi fájdalom

Fájdalom

Láz

Hátfájás

36%

34%

33%

32%

29%

24%

48%

30%

31%

30%

29%

20%

fokozott köhögés

18%

15%

Két vizsgálatot végeztek a takrolimusz-alapú immunszuppresszív együtt MMF és kortikoszteroidok. Az USA-n kívüli vizsgálatot (1. vizsgálat), a mellékhatások előfordulási gyakorisága alapján történt 1195 veseátültetés a betegeknél, akik a takrolimusz (C csoport, n = 403), vagy egy két ciklosporin (CsA) kezelésben (A csoport, n = 384 és B csoport, n = 408) kombinálva MMF és kortikoszteroid; minden betegnél, kivéve az egyik a két ciklosporin csoport, szintén kapott indukció daklizumab. A vizsgálatban résztvevő betegek átlagos életkora 46 év volt (tartomány 17-76), az eloszlás 65% -a férfi, és a készítmény 93% kaukázusi. A 12 hónapos transzplantáció utáni információkat a vizsgálatnak az alábbiakban mutatjuk be.

Mellékhatások bekövetkezett ≥ 10% veseátültetés kezelt betegek takrolimusz együtt MMF 1. vizsgálatban [Megjegyzés: Ezt a vizsgálatot végeztek teljesen kívül az Egyesült Államokban. Az ilyen vizsgálatok gyakran számolnak be kisebb mellékhatások előfordulási gyakorisága képest beli vizsgálatok] az alábbiakban mutatjuk be

Az USA-ban vizsgálat (2. vizsgálat) a takrolimusz-alapú immunszuppresszív együtt MMF és kortikoszteroid, 424 veseátültetés beteg kapott takrolimusz (n = 212) vagy ciklosporin (n = 212) kombinálva MMF 1 gramm naponta kétszer, baziliximab indukció, és kortikoszteroidok. A vizsgálatban résztvevő betegek átlagos életkora 48 év volt (tartomány 17-77), az eloszlás 63% -a férfi, és a készítmény volt fehér (74%), Fekete (20%), az ázsiai (3%) és egyéb (3% ). A 12 hónapos transzplantáció utáni információkat a vizsgálatnak az alábbiakban mutatjuk be.

Mellékhatások bekövetkezett ≥15% -ában veseátültetés kezelt betegek takrolimusz együtt MMF a 2. vizsgálatban az alábbiakban mutatjuk be

Ritkábban mellékhatás mindkét májátültetés és vesetranszplantáció betegek leírt alfejezetben kevésbé jelentett mellékhatások.

májtranszplantáció

Két randomizált összehasonlító májátültetés vizsgálatokban. Az Egyesült Államokban a vizsgálatban 263 felnőtt és gyermekgyógyászati ​​betegek takrolimusz és a szteroidok, és 266 beteg kapott ciklosporin alapú immunszuppresszív protokoll (CsA / AZA). A vizsgálatban résztvevő betegek átlagos életkora 44 év volt (tartomány 0,4-70), az eloszlás 52% -a férfi, és a készítmény volt fehér (78%), Fekete (5%), az ázsiai (2%), spanyol (13% ) és Egyéb (2%). Az európai vizsgálatban 270 beteg kapott takrolimusz és szteroidok és 275 beteg kapott CsA / AZA. A vizsgálatban résztvevő betegek átlagos életkora 46 év volt (tartomány 15-68), az eloszlás 59% -a férfi, és a készítmény volt fehér (95,4%), Fekete (1%), az ázsiai (2%) és egyéb (2% ).

Azon betegek aránya, jelentés több mint egy mellékhatás,> 99%, mind a takrolimusz-csoportban, és a CsA / AZA csoport. Óvintézkedéseket kell tenni, ha összehasonlítjuk a mellékhatások előfordulási gyakorisága az Egyesült Államokban tárgyalás, hogy az európai vizsgálat. A 12 hónapos transzplantáció utáni információt a US tárgyalás és az európai vizsgálat az alábbiakban mutatjuk be. A két vizsgálat is szerepel különböző betegcsoportokban és beteget kezeltek immunszuppresszív eltérő intenzitással. Jelentett mellékhatások ≥15% takrolimusz betegek (kombinált kísérleti eredmények) mutatja az alábbi két kontrollos vizsgálatokban a májátültetés.

A leggyakoribb mellékhatások (≥ 40%) figyeltek meg takrolimusz kezelt májátültetésen átesett betegek közül tremor, fejfájás, hasmenés, magas vérnyomás, hányinger, kóros veseműködés, hasi fájdalom, álmatlanság, paraesthesia, vérszegénység, fájdalom, láz, gyengeség, hyperkalaemia , hypomagnesiaemia és hiperglikémia. Ezek mind előfordulnak az orális és intravénás adagolása takrolimusz és néhány reagál csökkenését adagolás (például remegés, fejfájás, paraesthesia, hypertonia). Hasmenés néha összefüggő egyéb gyomor-bélrendszeri panaszok, mint a hányinger és a hányás.

Álmatlanság

Remegés

Paresztézia

64%

56%

40%

68%

46%

30%

32%

48%

17%

23%

32%

17%

Hányinger

LFT Rendellenes

Étvágytalanság

Hányás

Székrekedés

46%

36%

34%

27%

24%

37%

30%

24%

15%

32%

6%

7%

14%

27%

5%

5%

11%

kreatinin emelkedés

BUN fokozott

oliguria

Húgyúti fertőzés

39%

30%

18%

25%

22%

15%

24%

12%

19%

19%

9%

12%

A hiperglikémia

A hyperkalaemia

Hipokalémia

47%

45%

29%

38%

26%

34%

33%

13%

13%

22%

9%

16%

leukocytosist

thrombocytopenia

32%

24%

26%

20%

8%

14%

8%

19%

Hasi fájdalom

gyengeség

Láz

Hátfájás

ascites

perifériás ödéma

59%

52%

48%

30%

27%

26%

54%

48%

56%

29%

22%

26%

29%

11%

19%

17%

7%

12%

22%

7%

22%

17%

8%

14%

dyspnoe

légtelenség

29%

28%

23%

30%

5%

5%

4%

4%

4%

Ritkábban mellékhatás mindkét májátültetés és vesetranszplantáció betegek leírt alfejezetben kevésbé jelentett mellékhatások.

szívátültetés

A mellékhatások előfordulási gyakorisága alapján határozták meg a két vizsgálatban az elsődleges ortotopikus szívátültetést. Egy vizsgálatot végeztek Európában, 314 beteg kapott rend ellenanyag indukció, a kortikoszteroidok és azathioprin (AZA) kombinálva takrolimusz (n = 157) vagy ciklosporin (n = 157) 18 hónap. A vizsgálatban résztvevő betegek átlagos életkora 51 év (18-65), az eloszlás 82% -a férfi, és a készítmény volt fehér (96%), Fekete (3%) és az egyéb (1%).

A leggyakoribb mellékhatások (≥15%) figyeltek meg takrolimusz kezelt szív transzplantált betegek: kóros veseműködés, a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a CMV fertőzés, remegés, magas vércukorszint, leukopenia, fertőzés, anémia, hörghurut, pericardialis folyadékgyülem, húgyúti fertőzés és hiperlipémia.

Mellékhatások szívtranszplantáltak az európai vizsgálatban az alábbiakban mutatjuk be

pericardialis folyadékgyülem

15%

14%

Fertőzés

24%

21%

A hiperglikémia

hiperlipémia

23%

18%

17%

27%

leukopenia

48%

39%

Húgyúti fertőzés

16%

12%

Az európai vizsgálatban a ciklosporin maradékkoncentrációk felett volt az előre meghatározott cél tartományban (azaz 100-200 ng / ml) az Day 122 és azon túl, 32-68% -ánál a ciklosporin kezelés karját, míg a takrolimusz vályú koncentrációk belül előre meghatározott cél tartományban (azaz, 5-15 ng / ml) 74-86% -ánál a tacrolimus kezelési csoportban.

Egy amerikai vizsgálatban a mellékhatások előfordulási gyakoriságát alapul 331 szívátültetés betegeknél, akik a kortikoszteroidok és a takrolimusz kombinált szirolimusszal (n = 109), takrolimusz kombinált MMF (n = 107), vagy ciklosporin módosított kombinálva MMF ( n = 115) 1 év. A vizsgálatban résztvevő betegek átlagos életkora 53 év volt (tartomány 18-75), az eloszlás 78% -a férfi, és a készítmény volt fehér (83%), Fekete (13%) és az egyéb (4%).

Csak a kiválasztott célzott kezelést igénylő mellékhatások gyűjtötték az Egyesült Államokban szívátültetést tárgyalás. Azok a reakciók, amelyek számoltak ütemben 15% -os vagy annál nagyobb kezelt betegeknél a takrolimusz és a MMF közé tartoznak a következők: bármely cél mellékhatások (99%), magas vérnyomás (89%), magas vércukorszint igénylő antihiperglikémiás terápia (70%), hipertrigliceridémia ( 65%), vérszegénység (hemoglobin <10,0 g / dl) (65%), az éhomi vércukorszint> 140 mg / dl (két külön alkalommal) (61%), hiperkoleszterolémia (57%), hiperlipidémia (34%), fehérvérsejt <3000 sejt / mcL (34%), a súlyos bakteriális fertőzések (30%), a magnézium-<1,2 mekv / l (24%), a vérlemezke szám <75000 sejt / mcL (19%), és más, opportunista fertőzések (15%). További célzott kezelést igénylő nemkívánatos reakciókat takrolimusz kezelt betegeknél fordult elő, amelynek mértéke kevesebb, mint 15%, és a következőket tartalmazza: cushingoid, sebgyógyulás, hyperkalaemia, Candida-fertőzés, és a CMV-fertőzés / szindróma. Diabetes átültetés után veseátültetés Diabetes átültetés után (NODAT) definíció szerint a kompozit éhomi glükóz ≥126 mg / dl, HbA1c ≥ 6%, az inzulin használata ≥ 30 nappal vagy az orális antidiabetikumok használata. Egy vizsgálatban vesetranszplantáción átesett betegek esetében (2. vizsgálat), NODAT volt megfigyelhető 75% volt a takrolimusz-kezelt és 61% volt a Neoral kezelt betegeknél, akiknek transzplantáció előtti történetét diabetes mellitus (9. táblázat) [lásd Klinikai tanulmányok (14,1 )]. A korai kísérletek a tacrolimust, transzplantáció utáni diabetes mellitus (PTDM) értékeltük korlátozottabb kritériumok "inzulin alkalmazása 30 vagy több egymást követő napon <5 napos rés" betegeknél nélkül kórtörténetében inzulinfüggő diabetes mellitus vagy nem inzulinfüggő diabetes mellitus. Az adatokat a 10. táblázatban a 13. PTDM jelentettek 20% takrolimusz / Az azathioprin (AZA) kezelt betegeknél veseátültetés nélkül transzplantáció előtti anamnézisében cukorbetegség egy fázis 3 vizsgálat (10. táblázat). Az eltelt idő medián értéke a PTDM volt 68 nap. Inzulin függőség reverzibilis volt 15% -a PTDM betegek egy éves és a 50% 2 év a transzplantációt követően. Fekete és spanyolajkú vesetranszplantáción átesett betegek esetében magasabb volt kialakulásának kockázatát PTDM (11. táblázat). Májátültetés Inzulinfüggő PTDM jelentettek 18% és 11% takrolimusz kezelt májátültetésen átesett betegek és reverzibilis volt 45% és 31% az ilyen betegek 1 év transzplantáció utáni, az egyesült államokbeli és európai randomizált vizsgálatok rendre; (12. táblázat). Hiperglikémia már használatával kapcsolatos takrolimusz 47% és 33% májtranszplantált az egyesült államokbeli és európai randomizált vizsgálatok, illetve, és kezelést igényel [lásd Mellékhatások (6,1)]. Szívátültetés Inzulin-függő PTDM számoltak be 13% és 22% a tacrolimus-kezelt szívátültetés kapó betegeknél a mikofenolát-mofetil (MMF) vagy azatioprin (AZA) és reverzibilis volt 30%, illetve 17% -át ezek a betegek egy év transzplantáció utáni, a az amerikai és az európai randomizált vizsgálatok, illetve (13. táblázat). A hiperglikémia definiálható két éhgyomri vércukor szintjét ≥126 mg / dl-t jelentettek a takrolimusz plusz MMF vagy AZA 32% és 35% szívtranszplantált az amerikai és az európai randomizált vizsgálatok, illetve, és kezelést igényelhetnek [lásd Mellékhatások (6,1)]. Kevesebb jelentett mellékhatások (> 3% és <15%) A következő mellékhatásokat jelentették akár a máj, a vese és / vagy szívtranszplantált, akiket takrolimusz klinikai vizsgálatok során. Idegrendszeri [lásd figyelmeztetések és óvintézkedések (5.8)] Szokatlan álmok, izgatottság, amnézia, szorongás, zavartság, görcsök, sírás, depresszió, emelkedett hangulat, érzelmi labilitás, encephalopathia, vérzéses stroke, hallucinációk, hypertonia, koordinációs zavar, monoparesis, myoclonus, ideg kompresszió, idegesség, neuralgia, neuropátia, bénulás petyhüdt, pszichomotoros károsodott, pszichózis, quadriparesis, aluszékonyság, abnormális gondolkodás, szédülés, írás károsodott érzékelésre Látászavar, tompalátás, fülfájás, középfülgyulladás, fülcsengés Emésztőrendszeri Cholangitis, kolesztatikus sárgaság, duodenitis, dysphagia, oesophagitis, puffadás, gastritis, gastroesophagitis, gyomor-bélrendszeri vérzés, GGT emelkedés, GI betegség, GI perforáció, hepatitis, hepatitis granuloma, bélelzáródás, megnövekedett étvágy, sárgaság, májkárosodás, oesophagitis ulcerosa, orális moniliasis, pancreaspseudocysta, a rektális rendellenesség, stomatitis Szív- és érrendszeri Kóros EKG, angina pectoris, aritmia, pitvari fibrilláció, pitvarlebegés, bradycardia, szívelégtelenség fibrilláció, cardiopulmonalis elégtelenség, szív-és érrendszeri betegség, pangásos szívelégtelenség, mély thrombophlebitis, echokardiogramm kóros elektrokardiogram QRS komplex kóros elektrokardiogram ST szegmens kóros, szívelégtelenség, szívritmus csökkent, vérzés, alacsony vérnyomás, perifériás érbetegség, visszérgyulladás, orthostaticus hypotensio, syncope, tachycardia, trombózis, értágulat Urogenitális Akut veseelégtelenség [lásd figyelmeztetések és óvintézkedések (5.7)], albuminuria, BK vesebaj, húgyhólyag görcsös, hólyaghurut, vizelési, vérvizelés, hydronephrosis, veseelégtelenség, a vese tubuláris nekrózis, éjszakai vizelés, pyuria, toxikus nephropathia, késztetéses inkontinencia, gyakori vizelés, vizelet inkontinencia, vizelet-visszatartás, hüvelygyulladás Metabolikus / Táplálkozási Acidózis, emelkedett alkalikus foszfatáz, alkalózis, ALT (SGPT) emelkedett AST (SGOT) emelkedett, bikarbonát csökkent, bilirubinémia, kiszáradás, GGT emelkedett, köszvény, gyógyító abnormális, hypercalcaemia, hypercholesterinaemia, hiperfoszfatémia, hyperurikaemia hypervolaemia, hypocalcaemia, hypoglykaemia, hyponatraemia , hypoproteinaemia, tejsav-dehidrogenáz emelkedése, súlygyarapodás endokrin Cushing-szindróma Hemic / nyirokrendszer Véralvadási zavar, zúzódások, hematokrit nőtt, hemoglobin kóros, hipokróm vérszegénység, leukocytosis, polycytaemia, prothrombin csökkent, a szérum vas csökkent Vegyes Has kibővült, tályog, véletlen sérülés, allergiás reakció, cellulitis, hidegrázás, esik, rossz közérzet, influenzaszerű tünetek, generalizált ödéma, sérv, mobilitás csökkent, hashártyagyulladás, fényérzékenységi reakció, szepszis, hőmérséklet intolerancia, fekély A csont-izomrendszer Ízületi fájdalom, görcsök, generalizált görcs, ízületi rendellenesség, lábgörcs, izomfájdalom, izomgyengeség, csontritkulás légző Asztma, emphysema, csuklás, tüdő-rendellenesség, a tüdő funkció csökkent, pharyngitis, pneumonia, légmell, tüdőödéma, légzési rendellenesség, rhinitis, sinusitis, a hang megváltozása Bőr Akne, hajhullás, hámló bőrgyulladás, gombás bőrgyulladás, herpes simplex, herpes zoster, hirsutismus, daganat a bőr jóindulatú, a bőr elszíneződése, bőrbetegség, a bőr fekély, izzadás Egyéb reakciók közé Szív- és érrendszeri Pitvarfibrilláció, pitvari lebegés, szívritmuszavar, szívmegállás, elektrokardiogram T hullám kóros, kipirulás, szívinfarktus, szívizom ischaemia, pericardialis folyadékgyülem, QT-megnyúlás torsade de pointes, végtagi mélyvénás thrombosis, kamrai extrasystolék, kamrafibrilláció, szívizom hipertrófia [lásd figyelmeztetések és óvintézkedések (5.15)]. Emésztőrendszeri Epevezeték szűkület, vastagbélgyulladás, enterocolitis, gyomor- és bélhurut, gastrooesophagealis reflux betegség, a máj citolízis, májnecrosis, májkárosodás, beszűkült gyomor kiürülését, máj zsíros, szájfekély, hasnyálmirigy-gyulladás vérzéses hasnyálmirigy-gyulladást nekrotizáló, gyomorfekély, venoocclusiv májbetegség Hemic / nyirokrendszer Agranulocytosis, disszeminált intravascularis koaguláció, hemolitikus anémia, neutropénia, pancytopenia, trombocitopénia purpura, a trombotikus trombocitopéniás purpura, tiszta vörösvértest aplasia [lásd figyelmeztetések és óvintézkedések (5.17)] fertőzések Esetekben a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML), esetenként halálos kimenetelű; -polyoma vírussal összefüggő nephropathia, (PVAN), beleértve a graft [lásd figyelmeztetések és óvintézkedések (5.4)] Metabo / Táplálkozási Glükózuria, fokozott amiláz beleértve pancreatitis, testsúlycsökkenés Vegyes Feeling hideg és meleg, idegesség, hőhullámok, több szervi elégtelenség, primer graft diszfunkció Idegrendszer Carpalis alagút szindróma, az agyi infarktus, hemiparesis, leukoencephalopathiát, mentális zavar, némaság, posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (ELN) [lásd Figyelmeztetések és óvintézkedések (5.8)], a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) [lásd Figyelmeztetések és óvintézkedések (5.4)], quadriplegia , beszédzavar, ájulás légző Akut respiratorikus distressz szindróma, intersticiális tüdőbetegség, tüdő infiltráció, respirációs distressz, légzési elégtelenség Bőr Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális necrolysis érzékelésre Vakság, vakság agykérgi, halláskárosodás beleértve süketség, fényérzékenység Urogenitális Akut veseelégtelenség, hólyaghurut vérzéses, hemolitikus urémiás szindróma, vizeletürítési zavar Azol: vorikonazol, pozakonazol, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol és klotrimazol gátolják a CYP3A takrolimusz metabolizmusát, és növeli a takrolimusz teljes vér koncentrációja. Terápia megkezdésekor vorikonazol vagy pozakonazol kezelt betegeknek takrolimusz, azt javasoljuk, hogy a takrolimusz dózisát kezdetben csökkent egyharmada az eredeti dózis és az azt követő takrolimusz dózisok alapján állítható a takrolimusz teljes vér koncentrációja. Caspofungint egy CYP3A és csökkenti teljes vér koncentrációja takrolimusz. Egyidejű alkalmazása a fenitoin takrolimusz is növelhetik a fenitoin plazmakoncentrációját. Így gyakori ellenőrzése fenitoin plazmakoncentrációja és beállítása a fenitoin dózis szükség esetén javasoljuk takrolimusz és fenitoin egyidejű alkalmazása. Cimetidin gátolhatja a CYP3A4 takrolimusz metabolizmusát, ezáltal jelentősen növeli a takrolimusz teljes vér koncentrációja. Egyidejű magnézium- és alumínium-hidroxid savkötők növelik a takrolimusz teljes vér koncentrációja [lásd Klinikai Farmakológiai (12,3)]. Monitorozása teljes vér koncentrációja és megfelelő adagjainak módosítására takrolimusz ajánlott, ha ezen gyógyszerek és a takrolimusz együttes alkalmazása esetén. Vemhes nyulakban a takrolimusz az orális dózis 0,32 és 1,0 mg / kg, 0,5-4,3-szerese a klinikai dózistartományban (0,075 0,2 mg / kg) alapján testfelszín volt anyai toxicitást, valamint fokozott előfordulását abortusz. Az 1 mg / kg dózisban, a magzati nyulakon végzett fokozott előfordulását a fejlődési rendellenességek (kamrai hypoplasia, interventricularis sövényhiányt, gumós aortaív, szűkülete ductus arteriosus, megszakított csontosodási csigolya íve, csigolya és borda-rendellenességek, omphalocele, és az epehólyag agenezis) és fejlődési eltérések. Vemhes patkányokban takrolimusz az orális dózis 3,2 mg / kg, 2,6-6,9-szerese a klinikai dózis tartományt anyai toxicitást, a növekedés a késői reszorpciók számának csökkenése, az élveszületések és csökkent az újszülött testtömege és életképességét. Takrolimusz, szájon át alkalmazott vemhes patkányok organogenesis és szoptatás ideje alatt 1,0 és 3,2 mg / kg, 0,8-6,9-szer ajánlott klinikai dózistartományban adása csökkentette a kölykök súlya és a kölykök életképességének (3,2 mg / kg esetén); között a nagy dózist kölykök, hogy korán meghalt, fokozott előfordulását vese hydronephrosist volt megfigyelhető. Használata takrolimusz májtranszplantált tapasztal transzplantáció utáni májkárosodás társulhat kialakulásának megnövekedett kockázatával veseelégtelenség kapcsolódó magas teljes vérszintje a takrolimusz. Ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell, és adagolási módosításokat kell figyelembe venni. Egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy az alacsonyabb dózist kell alkalmazni az ilyen betegeknél [lásd Adagolás és alkalmazás (2,3) és a klinikai farmakológia (12.3)]. Az akut orális és IV toxicitási vizsgálatokban a mortalitás látható vagy a fölött az alábbi adagok: felnőtt patkányokban, 52-szer a javasolt humán orális dózis; éretlen patkányokon, 16-szor az ajánlott orális dózis; és felnőtt patkányokban, 16-szor az ajánlott humán dózis IV (valamennyi testfelületre korrekciók). Takrolimusz, korábbi nevén FK506, a hatóanyaga a takrolimusz. A takrolimusz makrolid immunszuppresszáns, amelyet a Streptomyces tsukubaensis. Chemically, Tacrolimus is designated as [3 S -[3 R *[ E (1 S *,3 S *,4 S *)], 4 S *,5 R *,8 S *,9 E,12 R *,14 R *,15 S *,16 R *,18 S *,19 S *,26a R *]] - 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a - hexadecahydro - 5,19 - dihydroxy - 3 - [2 - (4 - hydroxy - 3 - methoxycyclohexyl) - 1 - methylethenyl] - 14,16 - dimethoxy - 4,10,12,18 - tetramethyl - 8 - (2 - propenyl) - 15,19 - epoxy - 3H - pyrido[2,1 - c ][1,4] oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone, monohydrate. The chemical structure of Tacrolimus is Tacrolimus has an empirical formula of C 44 H 69 NO 12 •H 2 O and a formula weight of 822.03. Tacrolimus appears as white crystals or crystalline powder. It is practically insoluble in water, freely soluble in ethanol, and very soluble in methanol and chloroform. Tacrolimus prolongs the survival of the host and transplanted graft in animal transplant models of liver, kidney, heart, bone marrow, small bowel and pancreas, lung and trachea, skin, cornea, and limb. In animals, Tacrolimus has been demonstrated to suppress some humoral immunity and, to a greater extent, cell-mediated reactions such as allograft rejection, delayed type hypersensitivity, collagen-induced arthritis, experimental allergic encephalomyelitis, and graft versus host disease. (Dose) Volunteers (0.025 mg/kg/4hr) ± 125 ± 7.7 ± 0.009 ± 0.31 (5 mg) ± 7.2 ± 0.7 ± 73 Transplant Patients ± 262 ± 42 ± 15.8 Transplant ± 2130 ± 0.017 Transplant Patients Due to intersubject variability in Tacrolimus pharmacokinetics, individualization of dosing regimen is necessary for optimal therapy [see Dosage and Administration (2.6)]. Pharmacokinetic data indicate that whole blood concentrations rather than plasma concentrations serve as the more appropriate sampling compartment to describe Tacrolimus pharmacokinetics. Absorption Absorption of Tacrolimus from the gastrointestinal tract after oral administration is incomplete and variable. The absolute bioavailability of Tacrolimus was 17±10% in adult kidney transplant patients (N=26), 22±6% in adult liver transplant patients (N=17), 23±9% in adult heart transplant patients (N= 11) and 18±5% in healthy volunteers (N=16). A single dose trial conducted in 32 healthy volunteers established the bioequivalence of the 1 mg and 5 mg capsules. Another single dose trial in 32 healthy volunteers established the bioequivalence of the 0.5 mg and 1 mg capsules. Tacrolimus maximum blood concentrations (C max) and area under the curve (AUC) appeared to increase in a dose-proportional fashion in 18 fasted healthy volunteers receiving a single oral dose of 3, 7, and 10 mg. In 18 kidney transplant patients, Tacrolimus trough concentrations from 3 to 30 ng/mL measured at 10 to 12 hours post-dose (C min) correlated well with the AUC (correlation coefficient 0.93). In 24 liver transplant patients over a concentration range of 10 to 60 ng/mL, the correlation coefficient was 0.94. In 25 heart transplant patients over a concentration range of 2 to 24 ng/mL, the correlation coefficient was 0.89 after an oral dose of 0.075 or 0.15 mg/kg/day at steady-state. Food Effects The rate and extent of Tacrolimus absorption were greatest under fasted conditions. The presence and composition of food decreased both the rate and extent of Tacrolimus absorption when administered to 15 healthy volunteers. The effect was most pronounced with a high-fat meal (848 kcal, 46% fat): mean AUC and C max were decreased 37% and 77%, respectively; T max was lengthened 5-fold. A high-carbohydrate meal (668 kcal, 85% carbohydrate) decreased mean AUC and mean C max by 28% and 65%, respectively. In healthy volunteers (N=16), the time of the meal also affected Tacrolimus bioavailability. When given immediately following the meal, mean C max was reduced 71%, and mean AUC was reduced 39%, relative to the fasted condition. When administered 1.5 hours following the meal, mean C max was reduced 63%, and mean AUC was reduced 39%, relative to the fasted condition. In 11 liver transplant patients, Tacrolimus administered 15 minutes after a high fat (400 kcal, 34% fat) breakfast, resulted in decreased AUC (27±18%) and C max (50±19%), as compared to a fasted state. Tacrolimus capsules should be taken consistently every day either with or without food because the presence and composition of food decreases the bioavailability of Tacrolimus [see Dosage and Administration (2.5)]. Distribution The plasma protein binding of Tacrolimus is approximately 99% and is independent of concentration over a range of 5 to 50 ng/mL. Tacrolimus is bound mainly to albumin and alpha-1-acid glycoprotein, and has a high level of association with erythrocytes. The distribution of Tacrolimus between whole blood and plasma depends on several factors, such as hematocrit, temperature at the time of plasma separation, drug concentration, and plasma protein concentration. In a U.S. trial, the ratio of whole blood concentration to plasma concentration averaged 35 (range 12 to 67). Anyagcsere Tacrolimus is extensively metabolized by the mixed-function oxidase system, primarily the cytochrome P-450 system (CYP3A). A metabolic pathway leading to the formation of 8 possible metabolites has been proposed. Demethylation and hydroxylation were identified as the primary mechanisms of biotransformation in vitro. The major metabolite identified in incubations with human liver microsomes is 13-demethyl Tacrolimus. In in vitro studies, a 31-demethyl metabolite has been reported to have the same activity as Tacrolimus. Excretion; The mean clearance following IV administration of Tacrolimus is 0.040, 0.083, and 0.053 and 0.051 L/hr/kg in healthy volunteers, adult kidney transplant patients, adult liver transplant patients, and adult heart transplant patients, respectively. In man, less than 1% of the dose administered is excreted unchanged in urine. In a mass balance study of IV administered radiolabeled Tacrolimus to 6 healthy volunteers, the mean recovery of radiolabel was 77.8±12.7%. Fecal elimination accounted for 92.4±1.0% and the elimination half-life based on radioactivity was 48.1±15.9 hours whereas it was 43.5±11.6 hours based on Tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.029±0.015 L/hr/kg and clearance of Tacrolimus was 0.029±0.009 L/hr/kg. When administered PO, the mean recovery of the radiolabel was 94.9±30.7%. Fecal elimination accounted for 92.6±30.7%, urinary elimination accounted for 2.3±1.1% and the elimination half-life based on radioactivity was 31.9±10.5 hours whereas it was 48.4±12.3 hours based on Tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.226±0.116 L/hr/kg and clearance of Tacrolimus 0.172±0.088 L/hr/kg. Specific Populations Pediatric Pharmacokinetics of Tacrolimus have been studied in liver transplantation patients, 0.7 to 13.2 years of age. Following IV administration of a 0.037 mg/kg/day dose to 12 pediatric patients, mean terminal half-life, volume of distribution and clearance were 11.5±3.8 hours, 2.6±2.1 L/kg and 0.138±0.071 L/hr/kg, respectively. Following oral administration to 9 patients, mean AUC and C max were 337±167 ng•hr/mL and 48.4±27.9 ng/mL, respectively. The absolute bioavailability was 31±24%. Whole blood trough concentrations from 31 patients less than 12 years old showed that pediatric patients needed higher doses than adults to achieve similar Tacrolimus trough concentrations [see Dosage and Administration (2.2)]. Pharmacokinetics of Tacrolimus have also been studied in kidney transplantation patients, 8.2±2.4 years of age. Following IV infusion of a 0.06 (range 0.06 to 0.09) mg/kg/day to 12 pediatric patients (8 male and 4 female), mean terminal half-life and clearance were 10.2±5.0 (range 3.4 to 25) hours and 0.12±0.04 (range 0.06 to 0.17) L/hr/kg, respectively. Following oral administration to the same patients, mean AUC and C max were 181±65 (range 81 to 300) ng•hr/mL and 30±11 (range 14 to 49) ng/mL, respectively. The absolute bioavailability was 19±14 (range 5.2 to 56) %. Renal and Hepatic Impairment; The mean pharmacokinetic parameters for Tacrolimus following single administrations to patients with renal and hepatic impairment are given in Table 15. (ng·hr/mL) Impairment mg/kg/4hr Impairment mg/kg/4hr IV (t=72 hr) Range: 27.8 to 141 ±0.02 Hepatic Impairment (n=6, IV) IV (n=2) 0.01 mg/kg/8hr IV (n=4) (t=120 hr) 289±117 (t=144 hr) Range: 81 to 436 ±0.013 (n=1) 5 mg PO (n=4) 4 mg PO (t=120 hr) Renal Impairment: Tacrolimus pharmacokinetics following a single IV administration were determined in 12 patients (7 not on dialysis and 5 on dialysis, serum creatinine of 3.9±1.6 and 12.0±2.4 mg/dL, respectively) prior to their kidney transplant. The pharmacokinetic parameters obtained were similar for both groups. The mean clearance of Tacrolimus in patients with renal dysfunction was similar to that in normal volunteers (Table 15) [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.6)]. Hepatic Impairment: Tacrolimus pharmacokinetics have been determined in six patients with mild hepatic dysfunction (mean Pugh score: 6.2) following single IV and oral administrations. The mean clearance of Tacrolimus in patients with mild hepatic dysfunction was not substantially different from that in normal volunteers (see previous table). Tacrolimus pharmacokinetics were studied in 6 patients with severe hepatic dysfunction (mean Pugh score: >10). The mean clearance was substantially lower in patients with severe hepatic dysfunction, irrespective of the route of administration [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.7)].

Race; The pharmacokinetics of Tacrolimus have been studied following single IV and oral administration of Tacrolimus to 10 African-American, 12 Latino-American, and 12 Caucasian healthy volunteers. There were no significant pharmacokinetic differences among the three ethnic groups following a 4-hour IV infusion of 0.015 mg/kg. However, after single oral administration of 5 mg, mean (±SD) Tacrolimus C max in African-Americans (23.6±12.1 ng/mL) was significantly lower than in Caucasians (40.2±12.6 ng/mL) and the Latino-Americans (36.2±15.8 ng/mL) (p <0.01). Mean AUC0-inf tended to be lower in African-Americans (203±115 ng•hr/mL) than Caucasians (344±186 ng•hr/mL) and Latino-Americans (274±150 ng•hr/mL). The mean (±SD) absolute oral bioavailability (F) in African-Americans (12±4.5%) and Latino-Americans (14±7.4%) was significantly lower than in Caucasians (19±5.8%, p=0.011). There was no significant difference in mean terminal T 1/2 among the three ethnic groups (range from approximately 25 to 30 hours). A retrospective comparison of African-American and Caucasian kidney transplant patients indicated that African-American patients required higher Tacrolimus doses to attain similar trough concentrations [see Dosage and Administration (2.1)]. Gender; A formal trial to evaluate the effect of gender on Tacrolimus pharmacokinetics has not been conducted, however, there was no difference in dosing by gender in the kidney transplant trial. A retrospective comparison of pharmacokinetics in healthy volunteers, and in kidney, liver and heart transplant patients indicated no gender-based differences. gyógyszer kölcsönhatások Frequent monitoring of whole blood concentrations and appropriate dosage adjustments of Tacrolimus are recommended when concomitant use of the following drugs with Tacrolimus is initiated or discontinued [see Drug Interactions (7)]. Telaprevir: In a single dose study in 9 healthy volunteers, coadministration of Tacrolimus (0.5 mg single dose) with telaprevir (750 mg three times daily for 13 days) increased the Tacrolimus dose-normalized C max by 9.3-fold and AUC by 70-fold compared to Tacrolimus alone [see Drug Interactions (7.3)]. Boceprevir: In a single dose study in 12 subjects, coadministration of Tacrolimus (0.5 mg single dose) with boceprevir (800 mg three times daily for 11 days) increased Tacrolimus C max by 9.9-fold and AUC by 17-fold compared to Tacrolimus alone [see Drug Interactions (7.3)]. Nelfinavir: Based on a clinical study of 5 liver transplant recipients, co-administration of Tacrolimus with nelfinavir increased blood concentrations of Tacrolimus significantly and, as a result, a reduction in the Tacrolimus dose by an average of 16-fold was needed to maintain mean trough Tacrolimus blood concentrations of 9.7 ng/mL. It is recommended to avoid concomitant use of Tacrolimus and nelfinavir unless the benefits outweigh the risks [see Drug Interactions (7.3)]. Rifampin: In a study of 6 normal volunteers, a significant decrease in Tacrolimus oral bioavailability (14±6% vs. 7±3%) was observed with concomitant rifampin administration (600 mg). In addition, there was a significant increase in Tacrolimus clearance (0.036±0.008 L/hr/kg vs. 0.053±0.010 L/hr/kg) with concomitant rifampin administration [see Drug Interactions (7.7)]. Magnesium-aluminum-hydroxide: In a single-dose crossover study in healthy volunteers, co-administration of Tacrolimus and magnesium-aluminum-hydroxide resulted in a 21% increase in the mean Tacrolimus AUC and a 10% decrease in the mean Tacrolimus C max relative to Tacrolimus administration alone [see Drug Interactions (7.10)]. Ketoconazole: In a study of 6 normal volunteers, a significant increase in Tacrolimus oral bioavailability (14±5% vs. 30±8%) was observed with concomitant ketoconazole administration (200 mg). The apparent oral clearance of Tacrolimus during ketoconazole administration was significantly decreased compared to Tacrolimus alone (0.430±0.129 L/hr/kg vs. 0.148±0.043 L/hr/kg). Overall, IV clearance of Tacrolimus was not significantly changed by ketoconazole co-administration, although it was highly variable between patients [see Drug Interactions (7.4)]. Voriconazole (see complete prescribing information for VFEND ®): Repeat oral dose administration of voriconazole; (400 mg every 12 hours for one day, then 200 mg every 12 hours for 6 days) increased Tacrolimus (0.1 mg/kg single dose) C max and AUCτ in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 1.9, 2.5) and 3-fold (90% CI: 2.7, 3.8), respectively [see Drug Interactions (7.4)]. Posaconazole (see complete prescribing information for Noxafil ®): Repeat oral administration of posaconazole (400 mg twice daily for 7 days) increased Tacrolimus (0.05 mg/kg single dose) C max and AUC in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 2.01, 2.42) and 4.5-fold (90% CI 4.03, 5.19), respectively [see Drug Interactions (7.4)]. Caspofungin (see complete prescribing information for CANCIDAS ®): Caspofungin reduced the blood AUC 0-12 of Tacrolimus by approximately 20%, peak blood concentration (C max) by 16%, and 12-hour blood concentration (C12hr) by 26% in healthy adult subjects when Tacrolimus (2 doses of 0.1 mg/kg 12 hours apart) was administered on the 10th day of CANCIDAS ® 70 mg daily, as compared to results from a control period in which Tacrolimus was administered alone [see Drug Interactions (7.4)]. A 104-week dermal carcinogenicity study was performed in mice with Tacrolimus ointment (0.03% to 3%), equivalent to Tacrolimus doses of 1.1 to 118 mg/kg/day or 3.3 to 354 mg/m 2 /day. In the study, the incidence of skin tumors was minimal and the topical application of Tacrolimus was not associated with skin tumor formation under ambient room lighting. However, a statistically significant elevation in the incidence of pleomorphic lymphoma in high dose male (25/50) and female animals (27/50) and in the incidence of undifferentiated lymphoma in high dose female animals (13/50) was noted in the mouse dermal carcinogenicity study. Lymphomas were noted in the mouse dermal carcinogenicity study at a daily dose of 3.5 mg/kg (0.1% Tacrolimus ointment). No drug-related tumors were noted in the mouse dermal carcinogenicity study at a daily dose of 1.1 mg/kg (0.03% Tacrolimus ointment). The relevance of topical administration of Tacrolimus in the setting of systemic Tacrolimus use is unknown. The implications of these carcinogenicity studies to the human condition are limited; doses of Tacrolimus were administered that likely induced immunosuppression in these animals impairing their immune system's ability to inhibit unrelated carcinogenesis. No evidence of genotoxicity was seen in bacterial (Salmonella and E. coli) or mammalian (Chinese hamster lung-derived cells) in vitro assays of mutagenicity, the in vitro CHO/HGPRT assay of mutagenicity, or in vivo clastogenicity assays performed in mice; Tacrolimus did not cause unscheduled DNA synthesis in rodent hepatocytes. Tacrolimus given orally at 1.0 mg/kg (0.8 to 2.2 times the clinical dose range of 0.075 to 0.2 mg/kg/day based on body surface area) to male and female rats, prior to and during mating, as well as to dams during gestation and lactation, was associated with embryolethality and adverse effects on female reproduction. Effects on female reproductive function (parturition) and embryolethal effects were indicated by a higher rate of pre-implantation loss and increased numbers of undelivered and nonviable pups. When given at 3.2 mg/kg (2.6 to 6.9 times the clinical dose range based on body surface area), Tacrolimus was associated with maternal and paternal toxicity as well as reproductive toxicity including marked adverse effects on estrus cycles, parturition, pup viability, and pup malformations. There were 205 patients randomized to Tacrolimus-based immunosuppression and 207 patients were randomized to cyclosporine-based immunosuppression. All patients received prophylactic induction therapy consisting of an antilymphocyte antibody preparation, corticosteroids and azathioprine. Overall 1 year patient and graft survival was 96.1% and 89.6%, respectively. Data from this trial of Tacrolimus in conjunction with azathioprine indicate that during the first three months of that trial, 80% of the patients maintained trough concentrations between 7 to 20 ng/mL, and then between 5 to 15 ng/mL, through 1 year. Tacrolimus/mycophenolate mofetil (MMF); Tacrolimus-based immunosuppression in conjunction with MMF, corticosteroids, and induction has been studied. In a randomized, open-label, multi-center trial (Study 1), 1589 kidney transplant patients received Tacrolimus (Group C, n=401), sirolimus (Group D, n=399), or one of two cyclosporine (CsA) regimens (Group A, n=390 and Group B, n=399) in combination with MMF and corticosteroids, all patients, except those in one of the two cyclosporine groups, also received induction with daclizumab. The trial was conducted outside the United States, the trial population was 93% Caucasian. In this trial, mortality at 12 months in patients receiving Tacrolimus/MMF was similar (3%) compared to patients receiving cyclosporine/MMF (3% and 2%) or sirolimus/MMF (3%). Patients in the Tacrolimus group exhibited higher estimated creatinine clearance rates (eCL cr) using the Cockcroft-Gault formula (Table 16) and experienced fewer efficacy failures, defined as biopsy proven acute rejection (BPAR), graft loss, death, and/or lost to follow-up (Table 17) in comparison to each of the other three groups. Patients randomized to Tacrolimus /MMF were more likely to develop diarrhea and diabetes after the transplantation and experienced similar rates of infections compared to patients randomized to either cyclosporine/MMF regimen [see Adverse Reactions (6.1)]. The protocol-specified target Tacrolimus trough concentrations (C trough, Tac) were 3 to 7 ng/mL; however, the observed median C troughs, Tac approximated 7 ng/mL throughout the 12 month trial (Table 18). Approximately 80% of patients maintained Tacrolimus whole blood concentrations between 4 to 11 ng/mL through 1 year post-transplant. The protocol-specified target cyclosporine trough concentrations (C trough, CsA) for Group B were 50 to 100 ng/mL; however, the observed median C troughs, CsA approximated 100 ng/mL throughout the 12 month trial. The protocol-specified target C troughs, CsA for Group A were 150 to 300 ng/mL for the first 3 months and 100 to 200 ng/mL from month 4 to month 12; the observed median C troughs, CsA approximated 225 ng/mL for the first 3 months and 140 ng/mL from month 4 to month 12. While patients in all groups started MMF at 1gram twice daily, the MMF dose was reduced to less than 2 g per day in 63% of patients in the Tacrolimus treatment arm by month 12 (Table 19); approximately 50% of these MMF dose reductions were due to adverse reactions. By comparison, the MMF dose was reduced to less than 2 g per day in 49% and 45% of patients in the two cyclosporine arms (Group A and Group B, respectively), by month 12 and approximately 40% of MMF dose reductions were due to adverse reactions. In a second randomized, open-label, multi-center trial (Study 2), 424 kidney transplant patients received Tacrolimus (N=212) or cyclosporine (N=212) in combination with MMF 1 gram twice daily, basiliximab induction, and corticosteroids. In this trial, the rate for the combined endpoint of BPAR, graft failure, death, and/or lost to follow-up at 12 months in the Tacrolimus/MMF group was similar to the rate in the cyclosporine/MMF group. There was, however, an imbalance in mortality at 12 months in those patients receiving Tacrolimus/MMF (4%) compared to those receiving cyclosporine/MMF (2%), including cases attributed to overimmunosuppression (Table 20). The protocol-specified target Tacrolimus whole blood trough concentrations (C trough, Tac) in Study 2 were 7 to 16 ng/mL for the first three months and 5 to 15 ng/mL thereafter. The observed median C troughs, Tac approximated 10 ng/mL during the first three months and 8 ng/mL from month 4 to month 12 (Table 21). Approximately 80% of patients maintained Tacrolimus whole trough blood concentrations between 6 to 16 ng/mL during months 1 through 3 and, then, between 5 to 12 ng/mL from month 4 through 1 year. The protocol-specified target cyclosporine whole blood concentrations (C trough, CsA) were 125 to 400 ng/mL for the first three months, and 100 to 300 ng/mL thereafter. The observed median C troughs, CsA approximated 280 ng/mL during the first three months and 190 ng/mL from month 4 to month 12. Patients in both groups started MMF at 1gram twice daily. The MMF dose was reduced to less than 2 grams per day by month 12 in 62% of patients in the Tacrolimus/MMF group (Table 22) and in 47% of patients in the cyclosporine/MMF group. Approximately 63% and 55% of these MMF dose reductions were because of adverse reactions in the Tacrolimus/MMF group and the cyclosporine/MMF group, respectively [see Adverse Reactions (6.1)]. In one trial, 529 patients were enrolled at 12 clinical sites in the United States; prior to surgery, 263 were randomized to the Tacrolimus-based immunosuppressive regimen and 266 to the CsA/AZA. In 10 of the 12 sites, the same CsA/AZA protocol was used, while 2 sites used different control protocols. This trial excluded patients with renal dysfunction, fulminant hepatic failure with Stage IV encephalopathy, and cancers; pediatric patients (≤ 12 years old) were allowed. In the second trial, 545 patients were enrolled at 8 clinical sites in Europe; prior to surgery, 270 were randomized to the Tacrolimus-based immunosuppressive regimen and 275 to CsA/AZA. In this trial, each center used its local standard CsA/AZA protocol in the active-control arm. This trial excluded pediatric patients, but did allow enrollment of subjects with renal dysfunction, fulminant hepatic failure in Stage IV encephalopathy, and cancers other than primary hepatic with metastases. One-year patient survival and graft survival in the Tacrolimus-based treatment groups were similar to those in the CsA/AZA treatment groups in both trials. The overall 1-year patient survival (CsA/AZA and Tacrolimus-based treatment groups combined) was 88% in the U.S. trial and 78% in the European trial. The overall 1-year graft survival (CsA/AZA and Tacrolimus-based treatment groups combined) was 81% in the U.S. trial and 73% in the European trial. In both trials, the median time to convert from IV to oral Tacrolimus dosing was 2 days. Although there is a lack of direct correlation between Tacrolimus concentrations and drug efficacy, data from clinical trials of liver transplant patients have shown an increasing incidence of adverse reactions with increasing trough blood concentrations. Most patients are stable when trough whole blood concentrations are maintained between 5 to 20 ng/mL. Long-term post-transplant patients often are maintained at the low end of this target range. Data from the U.S. clinical trial show that the median trough blood concentrations, measured at intervals from the second week to one year post-transplantation ranged from 9.8 ng/mL to 19.4 ng/mL. In the European trial, patient/graft survival at 18 months post-transplant was similar between treatment arms, 92% in the Tacrolimus group and 90% in the cyclosporine group. In the U.S. trial, patient and graft survival at 12 months was similar with 93% survival in the Tacrolimus plus MMF group and 86% survival in the cyclosporine modified plus MMF group. In the European trial, the cyclosporine trough concentrations were above the pre-defined target range (i.e., 100 to 200 ng/mL) at Day 122 and beyond in 32 to 68% of the patients in the cyclosporine treatment arm, whereas the Tacrolimus trough concentrations were within the pre-defined target range (i.e., 5 to 15 ng/mL) in 74 to 86% of the patients in the Tacrolimus treatment arm. Data from this European trial indicate that from 1 week to 3 months post-transplant, approximately 80% of patients maintained trough concentrations between 8 to 20 ng/mL and, from 3 months through 18 months post-transplant, approximately 80% of patients maintained trough concentrations between 6 to 18 ng/mL. The U.S. trial contained a third arm of a combination regimen of sirolimus, 2 mg per day, and full-dose Tacrolimus; however, this regimen was associated with increased risk of wound healing complications, renal function impairment, and insulin-dependent post-transplant diabetes mellitus, and is not recommended [see Warnings and Precautions (5.12)] (containing 0.5 mg Tacrolimus) (containing 1 mg Tacrolimus) (containing 5 mg Tacrolimus) Tárolandó 25 ° C (77 ° F); kirándulások megengedett, hogy a 15 ° C és 30 ° C (59 ° F és 86 ° F). Rx csak gyártottak Accord Healthcare, Inc. 1009 Slater Road Suite 210-B Durham, NC 27703; USA. Manufactured By Intas Pharmaceuticals Limited Plot No: 457, 458 Village – Matoda Bavla Road, Ta.- Sanand Dist.- Ahmedabad – 382210. India. 10 0108 0 665135 Issued February 2016 Read this Patient Information before you start taking Tacrolimus capsules and each time you get a refill. Lehetnek új információkat. Ez az információ nem helyettesíti a beszélt orvosával az Ön betegségével vagy kezelésével kapcsolatban. What is the most important information I should know about Tacrolimus capsules? Tacrolimus capsules can cause serious side effects, including What are Tacrolimus capsules? Tacrolimus capsules are a prescription medicine used with other medicines to help prevent organ rejection in people who have had a kidney, liver, or heart transplant and Tacrolimus capsules are not for use with medicines called cyclosporines (Gengraf ®, Neoral ®, and Sandimune ®). Tacrolimus capsules are not for use with a medicine called sirolimus (Rapamune ®) in people who have had a liver or heart transplants. It is not known if Tacrolimus capsules are safe and effective when used with sirolimus in people who have had kidney transplants. It is not known if Tacrolimus capsules are safe and effective in children who have had a kidney or heart transplants. Who Should Not Take Tacrolimus Capsules? Do not take Tacrolimus capsules if you are allergic to Tacrolimus or any of the ingredients in Tacrolimus capsules. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in Tacrolimus capsules. What should I tell my doctor before taking Tacrolimus capsules? Before you take Tacrolimus capsules, tell your doctor if you Tell your doctor about all the medicines you take, including prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal supplements. Especially tell your doctor if you take Ask your doctor or pharmacist if you are not sure if you take any of the medicines listed above. Tacrolimus capsules may affect the way other medicines work, and other medicines may affect how Tacrolimus capsules works. Ismerje a gyógyszer szedése. Tartsa egy listát a gyógyszerek, és mutasd meg, hogy orvosa és gyógyszerésze, ha kap egy új gyógyszer. How Should I Take Tacrolimus Capsules? What should I avoid while taking Tacrolimus capsules? What are the possible side effects of Tacrolimus capsules? Tacrolimus capsules may cause serious side effects, including The most common side effects of Tacrolimus capsules in people receiving kidney transplant are The most common side effects of Tacrolimus capsules in people receiving liver transplants are The most common side effects of Tacrolimus capsules for heart transplant patients are Mondja el orvosának, ha bármilyen mellékhatás, ami zavar téged, vagy, hogy nem megy el. These are not all the possible side effects of Tacrolimus capsules. További információért, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. Hívjon orvost az orvosi tanácsot mellékhatásai. Lehet jelentést mellékhatások FDA 1-800-FDA-1088. How should I store Tacrolimus capsules? Keep Tacrolimus capsules and all medicines out of reach of children. General information about the safe and effective use of Tacrolimus capsules Gyógyszerek néha írnak eltérő célokra felsoroltakon egy betegtájékoztatójával. Do not use Tacrolimus capsules for a condition for which it was not prescribed. Do not give Tacrolimus capsules to other people, even if they have the same symptoms that you have. Mert számukra ártalmas lehet. How Does Tacrolimus Capsules Protect My New Organ? The body's immune system protects the body against anything that it does not recognize as part of the body. For example, when the immune system detects a virus or bacteria it tries to get rid of it to prevent infection. When a person has a liver, kidney or heart transplant, the immune system does not recognize the new organ as a part of the body and tries to get rid of it, too. This is called “rejection”. Tacrolimus capsules protect your new organ by slowing down the body's immune system. This Patient Information leaflet summarizes the most important information about Tacrolimus capsules. Ha szeretne több információt, beszéljen orvosával. You can ask your pharmacist or doctor for information about Tacrolimus capsules that is written for health professionals. What are the ingredients in Tacrolimus capsules? Active ingredient: Tacrolimus Inactive ingredients: lactose monohydrate, hypromellose E5, croscarmellose sodium, and magnesium stearate. The 0.5 mg capsule shell contains gelatin, titanium dioxide, iron oxide yellow and sodium lauryl sulfate, the 1 mg capsule shell contains gelatin, titanium dioxide and sodium lauryl sulfate, and the 5 mg capsule shell contains gelatin, titanium dioxide, iron oxide red and sodium lauryl sulfate. Ez Betegtájékoztató jóváhagyta az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal. gyártottak Accord Healthcare, Inc. 1009 Slater Road Suite 210-B Durham, NC 27703; USA. Manufactured By Intas Pharmaceuticals Limited Plot No: 457, 458 Village – Matoda Bavla Road, Ta.- Sanand Dist.- Ahmedabad – 382210. India. 10 0108 0 665135 Issued February 2016 Tacrolimus Capsules USP 1 mg-100 Capsules-Label Tacrolimus Capsules USP 5 mg-100 Capsules-Label